La disfunzione sinaptica in disturbi dello sviluppo neurologico associati con l'autismo e ritardo mentale 

La disfunzione sinaptica in disturbi dello sviluppo neurologico associati con l'autismo e ritardo mentale




fisiopatologia

MeCP2 è una proteina che si lega al cytosines metilati nucleari (Lewis et al., 1992) è un membro di una famiglia di legare CpG metile (Hendrich e Bird, 1998) di proteine. studi basati cellulari hanno dimostrato che MeCP2 interagisce con il complesso contenente istone deacetilasi e reprime la trascrizione (Jones et al 1998; Nan et al .. 1998). I risultati che cambiamenti nell'espressione genica sono sottili in modelli murini di RTT, e, sorprendentemente, sono regolate a differenti down-genin caso di perdita di MeCP2, ma aumentata di sovraespressione, è stato suggerito che questa proteina non è una trascrizione classica repressore (Tudor et al 2002;. Nuber et al 2005;. Jordan et al 2007; .. Chahrour et al 2008). Infatti, MeCP2 lega ai promotori di diversi geni che sono repressi in caso di perdita di MeCP2 e vengono attivati ​​da la sua presenza compreso il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) e diversi altri geni neuronali (Chen et al 2003;. Martinowich Yasui et al 2003;. et al, 2007; .. Chahrour et al 2008). Oltre il legante, la immunoprecipitazione della cromatina di geni specifici (chip) studi hanno rivelato che si lega ampiamente MeCP2 lungo il genoma (Yasui et al 2007;. Skene et al 2010) ed è abbondante come una molecola per ogni due nucleosomi (Skene et al 2010), .. I risultati MeCP2 H1 e competere per i siti di legame al DNA sostengo l'ipotesi che MeCP2 potrebbe fungere da alternativa linker istone (Ghosh et al, 2010; .. Skene et al 2010). Tuttavia, come la concorrenza affinché fenotipi specifici Rett duplicazione e MeCP2 e la radice del molto specifico opposte variazioni di espressione genica sono chiare in questo momento. Ulteriori studi biochimici e molecolari sono necessari per acquisire una migliore comprensione del meccanismo con cui MeCP2 influenza l'espressione di geni in vivo. Mentre le funzioni molecolari di MeCP2 sono chiarite, le conseguenze neurobiologiche è la perdita o il guadagno di questa proteina sono stati ampiamente studiati, e questi studi hanno fornito informazioni importanti nella patogenesi di RTT, MECP2 duplicazione, e il ruolo di alcuni neuroni nel mediare fenotipi specifici associati a disfunzione MeCP2.

MeCP2 è abbondante nei neuroni, ed i livelli sono aumentati dopo la nascita neuroni maturi (Shahbazian et al, 2002b; .. Balmer et al 2003; Kishi e Macklis 2004). Recenti studi hanno rivelato che MeCP2 è espresso in cellule gliali, anche se a livelli inferiori neuroni-glia il mancante e MeCP2 non può sostenere la morfologia dendritica dei neuroni Mecp2- wild-type o nulli (Ballas et al 2009; .. Maezawa et al 2009;. Kifayathullah et al 2010; Maezawa e Jin 2010). Questi studi hanno sollevato la possibilità che alcuni effetti gliali noncell-autonoma contribuiscono alla patogenesi di RTT. anche se MECP2 glia nulli potrebbero causare o peggiorare alcuni dei fenotipi neuronali, diversi studi, tuttavia, hanno dimostrato che la perdita di MECP2 in particolare neuroni è sufficiente compromette il funzionamento e per rendere uno o più fenotipi di RTT.

Mancanza funzione di MeCP2 

di topi riprodurre le caratteristiche di RTT (Chen et al 2001;. Guy et al 2001;. Shahbazian et al 2002a; .. Pelka et al 2006). Nonostante i fenotipi neurologici devastanti, il cervello appare normale, con l'eccezione di microcefalia, diminuire nella densità delle spine dendritiche e gonfiore dendritiche (al. Belichenko et 2009). I topi con il doppio dei normali livelli di MeCP2 riproducono le caratteristiche della sindrome di duplicazione umana, ma senza molte prove grandi cambiamenti patologici (Collins et al., 2004). L'evidenza di anomalie sinaptiche studi neurofisiologici proveniva da diversi modelli di duplicazione e RTT. Gli studi hanno rivelato ridurre RTT modelli LTP e alterata plasticità sinaptica (Asaka et al 2006; .. Moretti et al, 2006), mentre il raddoppio MeCP2 causato più LTP (Collins et al 2004) .. Gli studi preparati con autaptic neuroni dell'ippocampo di glutamatergica rivelato che la mancanza di neuroni MeCP2 è diminuito le correnti post-sinaptici eccitatori i (EPSCs), mentre quelli con eccesso EPSCs MeCP2 aumentato, molto probabilmente causate da diminuzione e aumento del numero di sinapsi glutammatergica in questi mutanti, rispettivamente (Chao et al. 2007). L'utilizzo di cellule staminali di origine umane pluripotenti (iPSCs) dei pazienti RTT, et al Marchetto. (2010) hanno dimostrato che i neuroni derivati ​​da RTT-iPSCs erano più piccoli, avevano un minor numero di sinapsi, e avevano alterato calcio attività dipendente transitori e diminuito le correnti post-sinaptici spontanei. A EPSCs riduzione e la forza sinaptica eccitatoria era rilevato con il mouse fettine corticali nulla Mecp2- (a. Dani e nel 2005). Inoltre, i difetti trasmissione sinaptica inibitoria sono state rilevate nella corteccia, ippocampo e tronco cerebrale di MeCP2 mutante nullo (Dani et al 2005;. Medrihan et al 2008;. Zhang et al 2008) .. colorante sensibile tensione Imaging zona CA1 rivelato è ipereccitabilità in MECP2 topi nulli e che questo ipereccitabilità origine nella CA3 (Calfa et al. 2011) regione.

cancellazione MeCP2

di diversi tipi neuronali ha rivelato che questa proteina è cruciale per l'integrità funzionale di una diversa insieme di neuroni. La perdita di neuroni del prosencefalo glutamatergica MeCP2 provoca anomalie motorie, comportamentali e sociali problemi di anomalie con ansia similapprendimento (Gemini et al., 2006), mentre una delezione in neuroni ipotalamici SIM1 provoca aggressività, le risposte anomale allo stress, e iperfagia (col. Fyffe et 2008). Diversi delezioni specifiche delle celle aggiuntive causate fenotipi RTT parziali (Adachi et al 2009;. Samaco et al 2009) .. Uno studio più recente ha dimostrato che l'eliminazione di MeCP2 nei neuroni GABAergici riprodotto maggior parte delle caratteristiche di RTT (tra cui comportamento stereotipato e mortalità precoce) e portato alla riduzione segnalazione GABA sulla base dei risultati di riduzione delle dimensioni e mIPSCs quantistica inibitoria (Chao et al. 2010). L'entità della diminuzione decarbossilasi glutammato (GAD) ed espressione immunoreattività GABA nei neuroni era coerente con il grado di riduzione del GABA segnalazione scoperto dagli studi neurofisiologici. Un tema comune visto in diversEliminare le condizioni di MeCP2 è l'impegno di cellule autonome enzimi biosintetici critici per neurotrasmettitorrispettive neuroni (ad esempio, la tirosina idrossilasi e GAD nei neuroni catecolamine neuroni inibitori) (Samaco et al, 2009; Chao et al .. 2010). MeCP2 si lega ai promotori dei geni che codificano questi enzimi, e il promotore di diversi neuropeptidi (es CRH, BDNF, e SST), che si riduce in MeCP2 topi nulli. Piuttosto, questi neuropeptidi aumento topi overexpressing MeCP2, e non è obbligatoria nella maggior parte MeCP2 i loro rispettivi promotori. Anche se il modo in cui il guadagno o la perdita di MeCP2 geni chiave che regolano neuronale ancora non pienamente compreso, piegare i livelli di MeCP2 causa una malattia chiaramente (iperattività) del guadagno di meccanismo di funzionamento.

cambia enzimi biosintetici e neuropeptidi Mecp2 suggeriscono che la normale funzione è fondamentale per la trascrizione attività dei geni dipendente. Questo concetto è supportata dalla scoperta che le attività dei filMeCP2 fosforilazione a S421 (Chen et al 2003;. Martinowich et al 2003; Zhou et al, 2006 ..). Anche se saggi cellulari, S421 fosforilazione sembra essere fondamentale per l'attività di BDNF trascrizione dipendente, Inoltre, studi in vivo sono necessari per determinare l'esatto effetto di S421 fosforilazione nella trascrizione genica. mutantS421 al risultato in un fenotipo alanina iperattività minore. Al contrario, la fosforilazione in serina 80 MeCP2 sembra essere ridotta attività, e S80 cause alanina mutazione diminuita attività locomotoria (Tao et al. 2009).

Anche se

RTT è una malattia genetica devastante e studi farmacologici offrono la speranza che la malattia è reversibile. silenziamento MeCP2 nei topi utilizzando una funzionalità stop-LOX LOX-cause-come RTT nastro viene invertito se l'espressione MeCP2 è indotta negli animali adulti (Giacometti et al 2007;. Guy et al 2007) .. Questi risultati dimostrano che la connettività neuronale è intatta e neuroni e cellule gliali non sono permanentemente danneggiato da MeCP2 perdita. Tropea et al. (2009) hanno dimostrato che l'uso di un frammento del fattore simile all'insulina (IGF-1) nel trattamento sistemico di crescita MeCP2 prolunga topi mutantsopravvivenza mediana da ~ 5 settimane e tassi di attività migliorando, la respirazione e il cuore locomotore, e abolito l'occhio prolungata plasticità dominio MeCP2 +/- topi visto. Questi risultati dimostrano che le anomalie sinaptiche visto nel modello RTT sono parzialmente reversibile con questo farmaco approccio. Kline et al. (2010) hanno valutato la funzione sinaptica tracce nucleo solitarius Mecp2- null topo e ha scoperto che mEPSCs sono ridotti in questi topi. Poiché questa disfunzione sinaptica è stata accompagnata da una diminuzione BDNF, applicato esogeno BDNF nel tronco cerebrale e trovato che la preparazione dei difetti salvataggio sinaptiche (Kline et al., 2010). Un altro itinerario è alterata in RTT sta / AKT percorso di segnalazione mTOR, che cadde prima della comparsa dei sintomi, come dimostra Riduzioni significative dei livelli di fosforilazione di neuroni S6 ribosomiale proteine ​​(rpS6) nei topi MeCP2-null (al. Ricciardi et 2011). È interessante notare che il modello RTT mostra un decremento di AKT / mTOR segnalazione in contrasto con i modelli di TSC e fragile X, in cuAkt attività / mTOR aumenta.

Anche se è troppo presto per determinare l'approccio terapeutico ideale RTT, risultati diversi dimostrano che i candidati interessanti. Riduzioni dei livelli di BDNF in Mecp2 zero insieme con i topi migliorate fenotipi quando BDNF viene utilizzato esogena o geneticamente (Chang et al, 2006; Kline et al .. 2010) sollevano la possibilità che i farmaci migliorando BDNF segnalazione fenotipi RTT poteva salvarli. Il gran numero di espressione genica modifiche sono sicuri di contribuire ai diversi fenotipi di RTT; proteine ​​rimodellamento di conseguenza, terapie mirate cromatina tale come deacetilasi degli istoni o istone deacetilasi potrebbe essere utile. Altri studi esplorando IGF-1 come potenziale terapia degno di considerazione, specialmente in considerazione della diminuzione di AKT / mTOR. Infine, la constatazione che molti fenotipi RTT può essere riassunto cancellando neuroni GABAergici in MeCP2 la possibilità di migliorare la segnalazione GABA potrebbe salvare diversi fenotipi si presenti.



Lascia un commento