Il primario melanoma maligno della mucosa del labbro superiore: un caso clinico e revisione della letteratura




Questo paziente ha incontrato

sopra tre criteri per la diagnosi di melanoma orale primaria e escludere la possibilità di metastasi da altri melanoma primitivo.

Data la propensione per il melanoma della mucosa per diffondere e melanoma metastatico escludere una pelle primaria, una serie di analisi metastatico di base dovrebbe essere preso in considerazione. Questo processo include siero lattato deidrogenasi, radiografia del torace, tomografia ad emissione di positroni e combinata / tomografia computerizzata del torace, addome e pelvi [16]. Considerando il fatto di scansione, la radiografia del torace e TC del torace, addome e pelvi da una pelle primaria sono stati eseguiti nel nostro paziente per determinare l'estensione della malattia, il coinvolgimento locale o linfonodi regionali e per escludere il melanoma metastatico .



Sentinel-biopsia del linfonodo utile nella stadiazione del melanoma cutaneo è meno valido nel parco o trattamento orale del melanoma, in quanto non prevede il drenaggio linfatico del tumore a causa dell'ambiguità anatomica esistente e di conseguenza il drenaggio irregolare non permette valutazione coerente di come viene utilizzato questo metodo. Non ci sono molti studi sul ruolo della biopsia del linfonodo sentinella in testa e del collo della mucosa melanoma. In uno studio di Sta'rek et al. nel 2006, hanno scoperto che la presenza di microscopiche attenzione metastatica nel linfonodo sentinella è stata associata con precoce diffusione ematogena. Pertanto, la biopsia del linfonodo sentinella, che è uno strumento di messa in scena potenzialmente efficace, ulteriori indagini [17].

Il comitato misto sul cancro (AJCC) Cancer Staging 7a edizione Manual (2010) include una nuova concezione del sistema di stadiazione per mucosa melanoma della testa e del collo [18]. I nuovi criteri di stadiazione riflettono la natura aggressiva del collo della mucosa melanoma. L'AJCC per MM inizia con passo T3 come la forma più limitata della malattia. Con questo sistema, il paziente è fase di IVA. Stadiazione del melanoma tumore mucose con linfonodi negativi sono stati proposti da Prasad et al. [19] e Patel et al. [20]. Fase I è il melanoma in situ (non invasivo), fase II sta invadendo la lamina propria e di fase III è quello di invadere i tessuti più profondi. Secondo questo sistema di classificazione, il nostro caso rientra nella Fase II ha invaso la lamina propria. La sopravvivenza mediana cade fasi come progredisce.

Clark e classificazioni Breslow

non sono stati convalidati come predittori di prognosi nel melanoma orale causa delle differenze tra l'architettura della mucosa orale e la pelle. La mucosa orale è più sottile rispetto alla pelle e manca di punti simili ai derma papillare e reticolare di riferimento istologico, tuttavia, alcuni studi hanno confrontato acrale melanoma lentigginoso oralmente melanoma cutaneo e melanoma nodulare [2]. La maggior parte degli autori utilizzano la classificazione della Società Occidentale degli Insegnanti Oral Pathology (WESTOP), che le divide in un sistema relativamente semplice secondo modello istopatologico secondo: (a) il melanoma in situ, confinati all'epidermide e L 'intersecano il tessuto connettivo; (B) melanomi invasivi, in cui il tumore si estende nel tessuto connettivo e (c) melanomi con un modello combinato tra invasiva e in situ [21]. Finora la nostra causa, le cellule tumorali diffuse nei tessuti connettivi.

C-KIT è un regolatore chiave della crescita cellulare, la differenziazione, la migrazione e la proliferazione dei melanociti [22]. E 'stato dimostrato per reclutare e attivare una serie di vie di segnalazione intracellulare coinvolte nel tumore, come phosphoinositide 3 chinasi / Akt, Src chinasi mitogeno-activated protein, chinasi Janus, trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione, la progressione e percorsi Cg [23] - fosfolipasi. mutazione nel gene c-kit sono individuate in un numero significativo di pazienti con melanoma mucosa. Il mitogeno-activated kinase strada proteine ​​(MAPK) (RAS / MEK / ERK) cascata è una crescita critica nella mucosa orale e il melanoma è la via più comune descritto negli eventi oncogenici durante la progressione del melanoma [24]. La via MAPK è a valle del recettore tirosin-chinasi di citochine e recettori accoppiati alle proteine ​​G, che porta alla crescita cellulare, la sopravvivenza e la differenziazione. Molecole coinvolte nella via di trasduzione del segnale sono RAF (tre isoforme ARAF, BRAF, CRAF) e RAS. RAS è codificata dal gene RAS, che comprende tre isoforme HRAS, KRAS e ANR. L'intensa espressione di proteine ​​RAS nelle due fasi in situ e melanoma invasivo della mucosa orale (WMO) può suggerire che RAS sovraespressione è necessario nella progressione della WMO. Una revisione della letteratura mostra che il 14% dei melanomi della mucosa porto mutazioni attivanti in c-kit; 5% ha mostrato BRAF mutazione e il 14% al di mutazioni oncogeniche in NRAS, che è molto inferiore al BRAF prevalenza (56-59%) nel melanoma [25]. Inoltre, la via MAPK può essere attivato mediante l'attivazione di c-KIT, con conseguente induzione di proteine ​​segnale sostanzialmente bloccate in posizione "on", che si traduce nella proliferazione cellulare incontrollata e sopravvivenza [22] . Le mutazioni nel c-kit, insieme a sovra-espressione di RAS in parte, considerato coinvolto nel meccanismo di sviluppo e la progressione del melanoma, sono stati identificati nel melanoma mucosa, suggerendo c-KIT e RAS come bersaglio molecolare promettente. Pertanto, le terapie farmacologiche sono state sviluppate per inibire queste mutazioni, impedendo la proliferazione del tumore. La frequenza della intensa espressione di ANR, BRAF e la proteina C-KIT indica che mutazioni attivanti sovrapposti attività molecolare possono verificarsi nella progressione della WMO rappresentano una delle principali preoccupazioni in WMO [26] la terapia. Queste complesse interazioni delle proteine ​​multilivello vie di segnalazione e combinazioni multiple possono richiedere terapie mirate, piuttosto che un singolo agente. Tali prove per CKIT e la mutazione RAS, così come terapie mirate avanzate che non sono disponibili nel nostro centro.

più convalidato dal farmaco mirato nel melanoma sono inibitore selettivo vemurafenib di BRAF (PLX4032, Zelboraf ™) e Dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar ™) e il composto LGX818 (Novartis) che sembra avere la più alta affinità per il dominio catalitico della chinasi . Sono relativamente selettivo per il loro obiettivo di BRAF V600E, con piccola croce con wild-type di BRAF e reattività FARC. Queste molecole inibiscono selettivamente la crescita di cellule che ospitano BRAF V600 mutazione. Vemurafenib e Dabrafenib hanno entrambi dimostrato impressionante efficacia clinica, con tassi di risposta del 50% nella regione mutato melanoma avanzato BRAF V600. Al contrario mutato BRAF melanoma, inibitore della chinasi imatinib ha dimostrato efficacia in pazienti con melanoma avanzato mutazioni harboring KIT. mutazioni KIT si trovano a basse frequenze (≤10%) in melanomi derivati ​​dalla mucosa o lentigginoso acrale [27] superfici. Il 50% dei pazienti trattati con inibitori di BRAF o MEK hanno progressione della malattia in 6-7 mesi dopo l'inizio del trattamento. Diversi meccanismi che mediano la resistenza agli inibitori di BRAF MAPK riattivazione sono state descritte, compresa la regolazione delle vie bypassare cancro alla tiroide mediata Osaka chinasi (COT) ANR de novo di sviluppo o mutazioni del MEK, e dimerizzazione splice variante o mutante V600 BRAF. Uno studio condotto da Keith T. Flaherty et al. nel 2012 si è concluso che la combinazione di un inibitore di BRAF Dabrafenib e trametinib inibitori MEK nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600, è una strategia per ritardare l'insorgenza di questo meccanismo di resistenza (durata media della risposta alla terapia combinati 10 5 rispetto a 5,6 mesi per la monoterapia Dabrafenib) [28].

quando la resezione chirurgica fattibile rimane il trattamento di scelta per melanomi orali. trattamento adiuvante (/ chemio / radio immunitario) è anche spesso affermato. Tuttavia, la letteratura riporta alcun miglioramento con terapie aggiuntive in termini di sopravvivenza globale [29, 30]. Recenti rapporti supportano l'uso di biochemotherapy (chemioterapia di combinazione + interleuchina 2 / interferone) sono stati incoraggianti. Sun ed altri. trovato un tasso di sopravvivenza a 5 anni significativamente più elevati nei pazienti trattati con la chirurgia e biochemotherapy rispetto a quelli trattati con la chirurgia, la chemioterapia, la chirurgia e la chemioterapia o la chirurgia e radioterapia (58,4 vs 20,7% ). Il nostro paziente non voleva sottoporsi a radioterapia a causa della mancanza di coinvolgimento dei linfonodi cervicali.

collo elettiva dissezione non è stata eseguita nel nostro paziente come linfoadenopatia cervicale era assente ed anche in considerazione del fatto che profilattica linfadenectomia non influenza i risultati e le riserve per i pazienti con coinvolgimento dei linfonodi clinicamente evidente [16]. La resezione monoblocco riduce le possibilità di tasso di recidiva locale, con scarso effetto sulla metastasi e sopravvivenza. Terapeutico dissezione del collo dovrebbe essere fatto nel caso di linfonodi palpabili, ma non c'è accordo sulla dissezione del collo dovrebbe essere fatto in assenza di linfonodi clinicamente palpabili [1].

immunoterapia è utile nel trattamento del melanoma ad alto rischio di recidiva e melanoma metastatico. Interleuchina-2 (IL-2) è stato il primo ad essere approvato immunoterapia per il melanoma metastatico (1998) ed è stato approvato sulla base della durata della risposta completa. BCG immunoterapia (bacilli Calmette Guerin di), che a volte è usato in pazienti con l'intenzione di attivare la risposta immunitaria è stato utilizzato anche, ma con scarso successo. Altri farmaci immunotherapeutic includono interferone e cimetidina, che in caso di usura si crede di attaccare le cellule T killer e inibire le cellule T suppressor con conseguente riduzione delle dimensioni del tumore. dell'interferone erano di qualche beneficio in pazienti con melanoma cutaneo metastatico e alcuni, ma la risposta al melanoma orale resta incerto. Ipilimumab, un anticorpo che blocca antigene 4 citotossica dei linfociti T (CTLA-4) posto di controllo immunologico, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2011 sulla base di un beneficio di sopravvivenza globale ( OS) in pazienti con melanoma metastatico, anche se la sua efficacia nel melanoma mucosa è ancora chiaro [31]. Morte cellulare programmata 1 (PD-1) famiglia dei recettori immunoinhibitory CD28 svolge un ruolo importante nel tumore fuga immunitario. L'interazione di PD-1, con i suoi due ligandi, B7-H1 e B7-DC (PD-L1 e L2-PD), si verifica prevalentemente nei tessuti periferici, tra cui il microambiente tumorale e porta all'apoptosi e regolazione verso il basso la funzione delle cellule T effettrici [32]. Gli anticorpi monoclonali contro PD1 e il suo ligando (PD-L1), anticorpi seconda generazione immunomodulante mostrano significativi benefici duraturi nei pazienti MM [33]. Pembrolizumab e Nivolumab sono il primo e il secondo anti-PD-1 farmaco per l'approvazione accelerata nel 2014 per dimostrare risposte durature nei pazienti la cui malattia è progredita dopo ipilimumab e, se BRAF V600 mutazione-positivo, è anche un inibitore BRAF.

Anche se il melanoma

precedentemente considerati resistenti alle radiazioni, le radiazioni è considerato ausiliario importante per ottenere il controllo locale e può anche avere il merito come una modalità di trattamento primario [34]. Inoltre, la radiazione primaria è considerata come una valida alternativa alla chirurgia per casi inoperabili. E 'è anche usato come trattamento aggiuntivo per la ricorrenza, le cure palliative o post-chirurgica in cui i margini sono dubbi.

Mentre il trattamento raccomandato è la chirurgia ablativa con margini privo tumorali e come terapia, immunoterapia o meno radiazioni, vi è la necessità riconosciuta per protocollo di trattamento sulla base di prove. trattamento multimodale può essere più utile nel trattamento del melanoma mucosa. È evidente, tuttavia, che i melanomi orali sono più aggressivi loro pelle omologhi. Il comportamento più aggressivo è stato attribuito alla invasione vascolare, la relazione anatomica che impedisce una corretta rimozione chirurgica, e il ritardo nella diagnosi, la tendenza di ulcerazioni presto a causa di traumi ripetuti, che a sua volta può creare percorsi per metastasi e il tasso di prevalenza più elevata regionale e sistemica. Il nostro caso può essere considerato aggressivo perché non c'era alcuna recidiva dopo anno e mezzo di 3, nonostante margini libera-tumorali, restrizioni anatomiche causa di estetica e tendenza a ulcerazioni dovuti alla possibilità di traumi alla labbra. La letteratura afferma inoltre che i pazienti con lesioni di spessore inferiore a 2 mm hanno un tasso importante di quelli con lesioni significative 2 millimetri di sopravvivenza. Il nostro paziente con una lesione di spessore superiore a 2 mm ha una ricaduta dopo tre anni e mezzo senza metastasi a distanza. Se la prognosi di nodi sono cadute coinvolti. La prognosi migliora con la diagnosi precoce e la rimozione totale della lesione prima che si diffonda. Ottanta per cento (80%) dei pazienti con melanoma mucosa orale ha una malattia locale, 5-10% dei casi ha il collo e / o coinvolgimento dei linfonodi succlavia. Dopo la rimozione completa, il 10-20% delle recidive regionali sono stati segnalati con il tasso di sopravvivenza a 5 anni del 10-25% [9].



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